|
目前认为，慢性肝炎及肝纤维化、肝硬化、酒精性肝炎、药物中毒性肝损害等的治疗涉及祛除病因、调整免疫、抑制肝细胞炎症、防止肝细胞坏死和损伤、阻抑细胞外基质(ECM)增生与沉积、促进细胞外基质降解、改善微循环及代谢障碍、减少并发症(如门脉高压)等诸多环节。国内外研究发现，许多单味中药或复合方剂及中草药活性成分对慢性肝炎具有良好的治疗作用。兹将近年研究与开发的具有应用前景者总结如下。
姜黄素(curcumin)
目前中药姜黄已被世界卫生组织(WHO)批准为食品天然添加剂，姜黄素为姜黄的重要活性成分之一，是一种黄色酸性酚类物质。近年药理研究发现，姜黄素不仅具有抗免疫缺陷病毒(HIV)、抗利什曼原虫、抗细胞畸变、抑制血小板凝集和血栓形成以及抗肾损害等作用，且可通过肾上腺糖皮质激素样作用，拮抗炎性介质和细胞因子及核因子(NF-kB)的释放；清除氧自由基，降低血和肝中的过氧化脂质；实验室检测提示，能提高肝细胞匀浆总抗氧化能力和超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶活性，减少血液和肝脏中的多余脂肪；抑制血清乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酸磷酸激酶及游离脂肪酸的升高，呈现良好的保肝效用。Rukkumani发现，姜黄和姜黄素在体内外对四氯化碳(CCl4)、黄曲霉素B1、对乙酰氨基酚和环磷酰胺等诱导的肝损伤均有保护作用，可显著降低酒精性肝损害动物的碱性磷酸酶、g-谷酰氨转肽酶(g-GT)活性，防止实验性脂肪肝的发生。肝纤维化大鼠，连续30天给予姜黄素，一日300mg/kg，可减少肝脏胶原沉积和I型胶原mRNA的表达。体外，姜黄素可减少肝星形细胞DNA的合成，下调I型胶原蛋白及其a1链mRNA的表达。姜黄素通过使亚硝酸根失活，减少亚硝酸类化合物形成，还可发挥防癌作用。姜黄素安全性高，一日500mg/kg连续给予大鼠80天，未发现不良反应。近年对含姜黄主要活性成分对甲基苯甲醇烟酸酯的制剂托尼萘酸(Galle-Donau，肝胆能)治疗淤胆型肝炎的研究发现，托尼萘酸可促进胆红素(SB)及胆汁酸等下降，改善肝功能，修复肝细胞膜并促进肝细胞再生。托尼萘酸一日3次，每次1～2片，治疗4周的有效率为90.9%，不仅可改善上消化道症状，且对淤胆所致的皮肤瘙痒和肝区疼痛有显著效果。
甜菜碱
甜菜碱是胆碱的一种代谢产物，最早从甜菜中发现，为人体唯一可替代叶酸或S-腺苷蛋氨酸作为甲基供体、参与蛋氨酸循环及卵磷脂合成的物质。据Patrick等报道，10例非酒精性肝炎患者口服甜菜碱无水溶液(一日20g)，共12个月，完成研究的7例患者中3例ALT水平恢复正常，3例ALT水平降低50%，接受甜菜碱治疗者50%肝组织学改善，肝脂肪变性及纤维化程度明显减轻。
水飞蓟素
系自菊科植物水飞蓟果实中分离的一种黄酮类化合物，由水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁3种成分组成。可通过稳定细胞膜、促进肝细胞再生、捕获氧自由基、抗氧化和抗肝纤维化作用，维持肝细胞膜的流动性和生理功能，通过膜效应增加肝细胞膜对各种毒物、药物、病原微生物等损害的抵抗能力。水飞蓟素进入肝细胞后可结合并激活雌二醇受体，使核糖体RNA转录增多，促进酶和结构蛋白的合成，并间接增加DNA的合成，有利于受损肝细胞的修复。对慢性肝炎，可使细胞毒T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞数目及活性下降，减轻由此造成的免疫性肝损害；对肝纤维化，本品通过抑制活性氧的作用，减轻由其介导的肝细胞损伤和炎症反应，避免其对肝纤维化过程的触发；对肝硬化，本品可抑制活化Kupffer细胞产生的一氧化氮(NO)和白三烯(LT)所致的高动力循环、低氧血症及其它毒性损害，并削弱由NO活化的单核-巨噬细胞的细胞毒作用。酒精性肝炎患者口服本品，一日3次，70～100mg，可使血清III型前胶原肽明显降低，肝细胞炎症及坏死减轻。鉴于本品广泛的药理活性，目前已作为保肝药物用于各种急、慢性肝损伤的治疗。投放市场的有产自德国的利加隆和国产的水林佳、西利宾胺，其主要成分均为水飞蓟宾，二者疗效相当。
粉防已碱(tetrandrine)
粉防已碱为中药防己的活性成分之一，研究发现它可调节肝脏毛细血管血流，增加肝细胞氧供和解毒功能，最大限度地减轻肝细胞损害程度。对慢性肝炎，则可减少纤维蛋白沉积和炎性介质对肝细胞的攻击，抑制炎性细胞的肝内浸润。用法为口服一日3次，每次50mg，24周为一疗程。使用2～6个疗程后血清纤维化指标均有改善，一组93例患者经36个月治疗后显示，肝活检纤维化消失率达15.1%(14例)，纤维化程度明显减轻者为58.1%(54例)，轻度减轻为20.4%(19例)，有效率达93.6%。将粉防己碱与肝星形细胞共同培养，可减少细胞内DNA含量而不影响细胞生存，使活性肝星形细胞(HSC)的标志物a-平滑肌肌动素(a-SMA)表达下降。试验发现，肝硬化大鼠给予本剂16mg/kg，可使门脉压力由90mmHg降至80mmHg，给予本剂24mg/kg可分别使门脉压和平均动脉压下降2.0%±2.4%和28.4%±1.4%。临床研究显示，肝硬化患者口服本品一日150mg，
1周后即可使门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉的血流明显下降，4周后疗效更为显著，3月后达到稳定，静脉色氨酸耐量检查提示明显改善，服药6～18个月后，血清III型前胶原肽、透明质酸含量显著下降，肝组织学炎症程度和胶原纤维沉积明显减轻。连续用药2年内无再次出血率达87.6%。
苦参素
苦参为豆科植物苦参的干燥根，中医认为苦参性寒味苦，具有清热利湿、退黄解毒和杀虫利尿等功效，其主要成分为生物碱和黄酮类。现已从苦参中分离出20余种生物碱，合称苦参总碱。具有药理活性的5种主要成分为苦参碱、苦参素、槐角碱、槐胺碱及槐定碱，以前二者研究与应用最为活跃。
苦参素与苦参碱相比有独特的作用机制及疗效：⑴
苦参素的分布更集中于肝脏，血药浓度比苦参碱高。苦参素的氧化结构使其分子极性发生改变，药动学也随之变化。苦参素进入人体后主要分布于肝脏组织中，在血液中清除速度快，半衰期短，血药浓度相对较高。而苦参碱静脉滴注后在肝、脾、肾中的分布浓度均较高，半衰期(t1/2)为76分钟，一次静脉滴注可于24小时从尿液中持续排泄；⑵
苦参素更具靶向性及肝细胞保护作用。苦参素进入肝细胞时，其结构与因肝炎病毒入侵而改变了膜结构和膜电位的肝细胞能特异性地结合，同时借助于共价配键断裂释放的能量进入肝细胞内，此过程不增加肝脏负担，同时在通过肝细胞膜的过程中能够使磷脂恢复序贯排列，从而保护肝细胞膜的完整性和流动性，因此更具靶向性及保护肝细胞的作用
；⑶对乙型肝炎病毒核酸HBV-DNA模板的特殊作用：苦参素进入受HBV侵染的肝细胞后，能迅速封闭HBV的共价闭合环状DNA(ccc
DNA)的遗传信息，暴露的共价配键通过激活核酸内切酶对HBV-DNA的复制模板进行灭活，同时苦参素能够改变肝细胞浆的生化特性，使潜伏期的病毒失去必需的生存环境而死亡，不会造成病毒变异
；⑷苦参总碱小鼠腹腔给药的半数致死量(LD50)为(147.2±14.8)mg/kg；苦参碱小鼠肌肉注射的LD50为(74.15+6.14)mg/kg；氧化苦参碱小鼠肌注LD50为(256.74±57.36)mg/kg，由此表明氧化苦参碱较苦参碱更安全；⑸
苦参素具有升高白细胞作用，对慢性肝炎患者的白细胞减少有较好的效果。近年运用大鼠CCl4中毒性肝纤维化模型，观察苦参素对肝内胶原基因的影响及组织病理改变，进一步研究其在体内抗肝纤维化的作用发现，用药组与模型组比较，III型前胶原mRNA表达明显减少，差异有显著性(P<0.05)。提示苦参素抗肝纤维化的机制在于抑制肝星形细胞激活、抑制肝内胶原的合成及抑制肝内III型前胶原mRNA表达，早期应用更为有效。
北京大学第一医院为验证不同剂型苦参素对慢性乙型肝炎的疗效，采用开放随机对照法，分别给予苦参素葡萄糖注射液静脉滴注(100例)、苦参素注射液肌肉注射(50例)及苦参素胶囊口服(103例，用量均为一日600mg)与硫普罗宁(50例，一日300mg)口服进行对照研究，治疗结束时及停药后6个月随访患者。结果显示，疗程结束时，苦参素各组与硫普罗宁组ALT复常率相似；停药后6个月随访，苦参素各组ALT复常率仍保持在53.3%～58.3%，优于硫普罗宁组(38.8%)。对乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阴转率，在停药后6个月随访时，苦参素各组达30.0%～40.9%，均优于硫普罗宁组。苦参素静脉滴注组和肌肉注射组在治疗2个月时，HBV-DNA的阴转率分别为42.0%和32.7%，亦优于苦参素口服组和硫普罗宁组；停药6个月后，苦参素各治疗组HBV-DNA阴转率继续上升，为39.2%～49.5%，显著优于硫普罗宁组(18.4%，P<0.01)。除苦参素肌肉注射组有注射部位疼痛外，其他各组无明显不良反应。因此认为，不同剂型的苦参素均可改善慢性乙肝患者的肝功能，提高HBeAg和HBV-DNA的阴转率，停药后仍有持久疗效。为探讨干扰素联合苦参素治疗慢性乙型肝炎抗病毒及抗纤维化的疗效，在有98例患者参加的随机对照临床研究中，治疗组51例采用a-2a干扰素
(IFNa-2a)
500万单位，一日1次肌肉注射，连用15天后改为隔日1次，共6个月，同时加用苦参素注射液600mg，一日1次，静脉注射，疗程3个月。对照组47例单用IFNa-2a，剂量疗程相同，在治疗结束时，观察两组患者肝功能、HBV标志及血清肝纤维化指标等变化。结果显示，联合治疗组患者的ALT复常率为82.3%，单用干扰素组为51.3%，两组比较差异显著(P<0.05)；HBeAg阴转率分别为54.9%和34%，HBV-DNA阴转率分别为58.8%和40.4%。治疗组血清透明质酸、III型前胶原、IV型胶原等指标与单用干扰素的对照组比较差异有显著性(P<0.05)。认为a干扰素联合苦参素在抑制病毒复制、改善肝功能和抗肝纤维化等方面具有协同功效。近来还有运用苦参素联合甘草二铵的研究，72例患者以苦参素200mg，一日3次口服，甘草二铵150mg加入10%的葡萄糖液250mL中静脉注射，对照组应用水飞蓟素一日6片口服，配合甘草甜素(美能)80mL，静脉注射，3个月为1疗程，总有效率分别为94.4%和70.6%，其中显效率分别为73.6%和33.3%，治疗后检测肝脏炎性细胞周围、汇管区、纤维间隔及叶中央静脉周围的b1转化生长因子(TGF-b1)表达明显减少。认为联合用药可使抗炎、抗病毒、调节免疫、抗纤维化作用协同加强，大大降低远期复发率。苦参素联合复方鳖甲软肝片的治疗亦有较多探讨。
目前推荐，苦参碱的常规用量为150mg加入10%葡萄糖250～500mL中，一日1次静脉注射，4～8周为一疗程；苦参素的适宜剂量为400～600mg加入5%～10%葡萄糖溶液250～500mL中，一日1次静脉缓慢滴注，疗程3～6个月。个别用药者除偶有头晕、心悸、口咽干燥外，很少发生其它不良反应。本剂可较快减轻肝脏炎症，降酶作用亦颇迅速，一般2～4周ALT即可恢复正常，但对ALT的作用停药后可能会反跳，重复应用仍然有效。肌肉注射及口服剂量与此相当。最近已成功开发出换代产品苦参素冻干脂质体注射剂，具有特异的肝靶向性，使药物能够最大限度定向地传递到肝脏的病变部位及细胞内，使苦参碱抗乙型肝炎病毒作用更为优异。
冬虫夏草菌粉
主要含有虫草多糖、麦角甾醇、多种核苷酸和氨基酸、微量元素等。其浸出液体外可抑制HBV、体内有双向免疫调节作用，利于肝功能的恢复、白蛋白的提升和凝血酶原时间的缩短。对肝纤维化和肝硬化，本剂通过抑制TGF-β1及其受体表达和肝星形细胞的增殖，抑制肝脏胶原酶的活性，减轻实验性肝纤维化动物模型肝组织内炎性细胞浸润和肝实质细胞变性，抑制纤维组织的I、III型胶原在肝内的沉积，并促使已沉积的胶原降解吸收。56例HBV感染者口服以本剂为主要成分的百令胶囊(0.2g/粒)，一日3次，每次5粒，
2个月为一疗程。症状改善率为71.7%～96.4%，ALT下降和HBeAg阴转率分别为83.4%和39.6%。在另一项运用冬虫夏草菌粉配合桃仁提取物治疗肝炎后肝硬化和血吸虫性肝硬化患者的研究显示，治疗6个月后，患者肿大的肝、脾显著回缩，门静脉内径变细，血清白蛋白含量回升。肝组织胶原酶活性及尿羟脯氨酸排泄量明显上升。腹腔镜下观察肝脏硬度下降，色泽转红，肝表面纤维组织减少。病理观察见纤维间隔减少、细胞变性好转，肝细胞间隙的胶原纤维变少。
木糖醇(xylitol)
木糖醇为一种五碳糖醇，进入肝脏的一部分(20%～
80%)合成肝糖原，另一部分通过无氧酵解释放能量被机体利用，产热作用与葡萄糖相当。木糖醇可促进胰岛素分泌，能直接渗入组织参加代谢、能供给脱氢酶和通过磷酸戊糖旁路生成还原型辅酶II，纠正蛋白质等三大物质的代谢异常，促进氨基酸合成蛋白质。基于上述机制，木糖醇可呈现较好的肝功能改善作用，使ALT下降、白蛋白升高，预防脂肪肝的发生。有报道36例慢性肝炎、肝硬化患者参加的临床研究中，静脉注射本剂一日50～100g，滴速为每小时0.3g/kg，或口服一日100～
200g，有效率为72.2%。重症肝病时机体对木糖醇利用不足，宜谨慎应用。
水苏糖(stachyose)
水苏糖为一种四聚糖类的中药提取物，与乳果糖同属低聚糖分子。口服后不被消化酶分解，在肠道不吸收而使肠道pH下降，蠕动加快，适用于各种肝病失代偿期发生肝性脑病时的辅助治疗。在体内水苏糖可提供能源，促进自身多种双歧杆菌大量生长，使肠内胺类物质减少，阻碍内毒素血症的发生。在一项有530例亚临床肝性脑病患者参加的临床研究中，试用0.2g/mL水苏糖溶液，一日10～60mL，依据大便情况调整最佳剂量。结果发现，患者用药后苏醒提早，血氨降低，有效率90%，与乳果糖相当。但价格明显较低，治疗费用大为节省。
甲壳素(chitin)
甲壳素由于安全无毒、无免疫原性、可生物降解并具有良好的生物相容性，有抗溃疡、抗肿瘤和调节免疫作用，被临床广为应用。近年动物试验表明，其脱乙酰化产物壳聚糖(chitosan)乙酰残基上带正电荷，在酸性环境可与带负电荷的脂肪类和胆汁酸结合而排出体外，使脂肪的消化吸收减少。合并应用丹参、赤勺等中药，对动物实验性脂肪肝有明显的预防和治疗作用。同时可明显降低ALT，对损伤肝脏亦具有保护作用。
黄芩
黄芩为传统抗纤维化中药，近年研究发现，其抗氧化成分黄芩苷和黄芩黄素可抑制肝纤维化动物模型活性肝星形细胞的脂质过氧化，抑制a-SMA的表达和星形细胞产生I型胶原。在二甲基亚硝胺处理的小鼠中，黄芩可明显减少I型胶原含量、a-SMA阳性细胞数，并增加肝细胞内的视黄醛含量。
黄连解毒汤(TJ-15)
据来自日本的报道，TJ-15提取物可抑制肝内的甘油三酯蓄积和中性粒细胞对肝脏的炎性浸润，对抗脂质过氧化和肝细胞膜损伤对肝损害动物模型具有很好的保护作用。于注射D-半乳糖胺(GAL)6小时后给予TJ-15
500mg/kg灌胃，可使明显抑制受试动物的肝湿重与肝重量比，24小时后ALT、AST升幅较对照组低9倍以上，5,-核苷酸酶活性明显升高。因此，日本已将
TJ-15作为酒精及药物性肝病的常用治疗药物。
甘草制剂
日本开发的复方甘草甜素，商品名美能，主要成分为甘草次酸，可阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，选择性抑制花生四烯酸发生级联反应的代谢酶——磷脂酶A2的活性，保护肝细胞膜；通过对磷脂酶A2及脂加氧酶的抑制，阻碍前列腺素E(PGE)、白三烯等炎性介质的产生，发挥免疫调节作用；具抗HBV、HCV作用，临床广泛用于慢性病毒性肝炎、药物性肝病及中毒性肝损害的治疗。推荐剂量40～100mL，加入5%～
10%葡萄糖液中静脉注射，4周为一疗程。用药后6小时即可呈现降ALT作用，SB缓慢下降，有效率在80%以上。近年运用第3代制剂甘草二铵治疗155例肝纤维化患者，一日300mg加入500mL
5%葡萄糖溶液中静脉滴注，连用6周后改为100mg，一日3次，口服给药，再用8周。ALT复常率为74.2%，层粘连蛋白、透明质酸、Ⅳ型胶原等血清纤维化指标改善率46%。对病情在轻至中度的患者治疗效果优于重度患者。
瓜蒂素(cucumis
melo)
系自甜瓜果梗中提取，动物试验证实其对CCl4性急性肝损伤有明显的治疗作用，使ALT、AST、血清胆红素及受损肝细胞的代谢改善，并阻止肝脏脂肪便的发生，抑制继发性肝纤维化。对慢性肝炎患者可较快改善其临床症状和肝功能，停药后不易反弹；对肝硬化的A/G倒置、巨球蛋白血症有一定的纠正作用，并可使患者的非特异性免疫力提高。用量为口服0.9～1.5mg，一日3次。
牛磺酸
牛磺酸是从中药牛黄中提取的有效成分，作为一种含硫氨基酸，具有维持细胞内外渗透压平衡、稳定细胞膜、调节细胞内钙稳态及抗脂质过氧化损伤等多种生物学效应，对多种细胞和组织呈现保护作用。可增加胆汁酸的溶解度，防止胆汁酸在肝细胞内蓄积。近年运用不同剂量的牛磺酸治疗CCl4大鼠肝纤维化模型发现，25mg/mL可明显降低受试动物血和肝内的脯氨酸肽酶含量，并使肝切片中的胶原沉积显著减轻。大鼠肝纤维化模型治疗试验显示，用药后可减轻肝纤维化程度，降低I、III型前胶原mRNA和层粘蛋白、透明质酸的含量，提高细胞内cAMP水平，改善肝功能。组织学检查亦显示具有抗肝纤维化作用。
秋水仙碱
秋水仙碱系百合科植物秋水仙或山慈姑中提取的一种生物碱，过去一直用于治疗痛风。目前的研究表明，本剂不仅可抑制微管蛋白的聚合、干扰细胞的胶原成分分泌，增强胶原酶的活性，还可作用于巨噬细胞，抑制单核细胞因子和生长因子的释放，减少IL-1的分泌。Stickel观察100例肝硬化患者，口服本剂一日1mg，每周5天，随访长达 | 
