肝细胞癌治疗现状

    肝癌的外科治疗肝癌外科进展主要为：小肝癌切除、大肝癌切除、复发的再切除、不能切除肝癌的缩小后切除以及肝移植。

    小肝癌切除可有效改善肝癌预后。近年文献中小于5厘米小肝癌切除的5年生存率约为50％左右。Takayama等（1998）认为分化好的、含有"肝三联"（肝动脉、门静脉和肝管）的早期肝癌，是一类绝大部分可获得手术根治的肝癌，其5年生存率达93％。Sasaki等（1998）认为，根据日本肝癌研究组的临床分期，只有肝功能好的II期病人适于手术，因为I期病人无论采用手术切除、经动脉化疗栓塞（TACE）或经皮瘤内乙醇注射（PEI）的效果均相仿。文献报道的肝癌手术切除的5年生存率为38%（Lise等1998）至47%（Makuuchi等1998）不等。近年肝癌外科的一些禁区已一一被突破，如Takayama等（1998）30例尾叶肝癌切除的5年生存率达41%。而手术的操作则倾向于日益简化，包括大的肝癌切除也可不用肝门阻断（Descottes等1998）。为了提高肝癌的切除率，文献中有用术前作患侧门静脉支的栓塞，以促进余肝的增生，现已证实这种办法确能诱导切除以外肝脏的代偿性肥大（Imamura等1999）。手术前后的输血、糖尿病均对手术预后有影响。实验研究提示，部分肝切除伴有转化生长因子（TGFa和TGFb）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平上升，从而促进肿瘤的生长，可能是姑息性切除预后差的一个机理。

    手术切除对肝癌预后的改善仍起最主要的作用。我所368位生存5年以上的肝癌病人中，53.8%为小肝癌切除， 30.7%为大肝癌切除，12.8%为切除以外的姑息性外科治疗（包括肝动脉结扎、插管、冷冻治疗等），仅2.7%为非手术治疗。全组的5年生存率由1959－78年的24.6%提高到1979－98年（2119例）的51.5%，与这两个阶段小肝癌在全组中的比例的增加相关，由17.8%提高到44.2%。我所963例小肝癌（<=5厘米）切除的5年生存率为65.1%， 1308例大肝癌切除者为38.8%。一组108例不能切除肝癌经姑息性外科治疗待肿瘤缩小后作序贯切除者的5年生存率高达64.7%。另外65例不能切除肝癌经TACE治疗，待肿瘤缩小后作二期切除，其5年生存率亦达56%，但二期切除标本中有16.9%仍见残癌，说明肿瘤缩小后行二期切除的必要。

    1963年Starzl开展首例肝移植以来，肝移植在肝癌治疗中的地位始终未能确定。90年代初才初步肯定了肝移植只适用于小肝癌。近年文献中出现了一些关于肝癌用肝移植和手术切除的回顾性对比研究。法国报道，5年生存率肝切除（102例）为31%，肝移植（113例）为32%，但5年无瘤生存率则为14%对60%（Michel等1997）。另一报道，5年生存率肝切除（41例）为44%，而肝移植（55例）则为68%（Colella等1998）。还有认为肝切除（52例）和 肝移植 （50例）比，其3年生存率和复发率均无明显差别；认为从肿瘤学的角度，肝移植和肝切除相比，其优越性是不肯定的；为此，肝移植仅适于早期肝癌由于肿瘤的位置或肝功能的缘故而不能手术切除者（Otto等1998）。美国对比294例肝切除和270例肝移植，发现其生存率相仿，而手术死亡率则手术切除者较低，从而认为肝移植只适于肝癌复发和/或肝功能进行性衰竭者。加上供肝来源有限，等待供肝也带来一系列问题，总之，能作手术切除者，多数仍为仍以手术切除为好。最近还发现，移植后用以抑制免疫反应的cyclosporine可以诱导肿瘤的进展，这种促癌作用并非是抑制机体免疫反应的结果，而是直接的作用（Hojo等，Nature 1999;397:530）。

    肝癌根治性切除后复发转移的研究

    肝癌根治性切除后的5年复发率高达61.5%。根治性切除后的肝内复发可有两个来源，一是"肝内转移"，另一乃多中心发生，本文所指复发转移的研究仅限于前者。

    肝癌复发的治疗：我所1984年已在国际上报道，对AFP阳性肝癌病人，根治性切除后用AFP监测，可发现亚临床期复发；而对亚临床期复发的再切除，可明显延长病人的生存期（Tang等1984）。分析我所154例根治性切除后复发的再切除，自第一次手术起算，其5年生存率达56.1％，已有55例生存5年以上。另外有37例复发因肿瘤位置和肝功能等原因未作再切除而行姑息性外科治疗，其5年生存率为44.4％。说明再切除的效果较好。

    复发的预防：我所一组105例根治性切除，术中在肝动脉或门静脉留置导管，术后待病人基本恢复后作区域化疗，每2－3月一个疗程，其3年复发率为18％，而过去未作预防性治疗者则为33％（吴志全等1999）。对可切除肝癌，目前多不主张术前作TACE，而术后TACE则多仍为有效。但个别随机分组实验未能证实其效果。有一个报告在根治性切除后动脉内给予1850MBq的131I-碘化油，与对照组比，3年生存率为86.4%和46.3%。

    经导管动脉内化疗栓塞和其他肝癌的局部治疗

    经导管动脉内化疗栓塞（TACE）是当前多数不能切除肝癌的首选疗法。文献认为TACE 适合于Child A或Okuda I期的多结节肝癌（Florio等1997）。TAE对肝癌自发性破裂，肝癌伴动静脉瘘者也有用。对有门静脉主干癌栓的多结节肝癌，如病人肝功能好、侧枝循环丰富，TACE基本上是安全的。也有报告认为，TACE并不延长不能切除或晚期肝癌的生存期（Bruix等1998，Pelletier等1998）。近年文献中颇为重要的一个结果是"按需进行TACE的效果比按计划进行TACE的效果要好"，3年生存率在Okuda 1期的病人分别为39％和11％，Okuda 2期病人则分别为15％和0％。第一次TACE和第三次TACE相隔的时间，前者为14个月，而后者为4个月，说明过分积极的治疗有时适得其反。文献中报道的TACE的并发症如2.1%的急性肝功能衰竭，1.5%的肝癌结节破裂，1.1% 的肝脓疡。

    近年认为经皮乙醇瘤内注射（PEI）对较大的肝癌也有效，如单个5－8.5厘米肝癌的4年生存率为44%（Livraghi等1998）。近年还有在全身麻醉下对较大的肝癌作一次较大剂量（一个报告的平均剂量为62毫升）的乙醇注射，疗效可取，但死亡率似较高。针道种植（4/348）时有报道（Ishii等1998）。有认为瘤内醋酸注射优于乙醇注射，对小肝癌的2年生存率为92%对63%（Ohnishi等1998）。

    经皮微波治疗也有认为优于PEI的，5年生存率为78%对35%（Seki等1999）。另外一种局部治疗为经皮使用可扩展的RF针型电极，治疗小于3.5厘米肝癌随访平均10月后15/21无瘤生存（Rossi等1998）。我所冷冻治疗80例5厘米以下小肝癌的5年生存率为55.4%（Zhou等1998）。

    各种局部治疗均存在一个共同的问题，即治疗的不彻底性。此外，大量组织的坏死也可能带来明显的病理生理改变，如大范围冷冻治疗后可导致肿瘤坏死因子（TNFa）和白介素-6的上升，而引起肝脏的冷冻损伤。

    放射、化学、生物与综合治疗

    放射治疗在肝癌治疗中仍有一定地位，尤其是三维适形放疗可减少对正常组织的损害，有报告部分缓解率为58%（Cheng等1999）。质子放疗也是很有希望的。使用镱90玻璃微球治疗17例肝癌的平均生存期为19.5月（Cao等1999）。随机分组试验认为碘131标记碘油比TACE略好，3年生存率为14%对3%（Roaul等1997）。

    化疗无太多新发展，paclitaxel对肝癌也未见疗效（Chao等1998）。

    干扰素a（IFNa）在肝癌的作用近年引起注目。由于使用IFNa治疗乙型和丙型肝炎，发现治疗有效者其后发生肝癌者明显减少，从而有预防肝的作用。一组50例临床二期试验，用顺铂、阿霉素、5-Fu合并IFNa治疗不能切除肝癌，有13例部分缓解，其中9例作手术切除，其中4例病理见完全坏死。动脉内化疗合并干扰素a-2b对仍局限的较晚期肝癌有效（Urabe等1998）。我所动物实验证明大剂量长疗程肝扰素对根治性切除的转移复发有预防作用，其作用成量效关系，其机理主要是抑制新生血管。胸腺素也有助提高TACE的疗效（Stefanini 等1998）。CTL治疗优于LAK细胞治疗（Yamauchi等1997）。

    三苯氧胺治疗肝癌的疗效至今仍有争议（Gallo等1998）。随机分组试验认为octreotide可延长晚期肝癌病人的中位生存期，由4月延长至13月（Kouroumalis等1998）。

    越来越多的文献主张TACE与PEI合用以治疗不能切除肝癌。比较TACE+PEI和单用PEI或TACE，中位生存期分别为25、18和8月（Allgaier等1998）。另一报道用TACE+PEI治疗86例3.1-8厘米肝癌，5年生存率为47%（Lencioni等1998）。还有报道，83例大于3厘米肝癌TACE＋PEI治疗后的5年生存率为35%，其中属Child A和3-5厘米肿瘤者达75%（Tanaka等1998）。

    我所结果提示，5年生存率三联治疗（肝动脉结扎HAL + 肝动脉插管HAI + 放疗RT / 放射免疫治疗RAIT / 冷冻治疗）者为33.5%；二联治疗（HAL + HAI，或HAL / HAI + RT / 冷冻治疗）者为17.9%；而单一治疗（HAL或HAI或冷冻治疗）者为16.7%。这个顺序和各组的二期切除率相关，分别为34.8%、13.1%和1.6%。.

    上海医科大学肝癌研究所